Дефицит гормона роста у детей

Недостаточность гормона роста (ГР) может развиваться как изолированное нарушение или быть частью пангипопитуитаризма. В обоих случаях дефицит ГР может иметь приобретенный или врожденный характер, в том числе обусловленный наследственными генетическими факторами. В редких ситуациях встречается аномалия рецепторов к ГР, приводящая к нечувствительности к гормону, несмотря на его нормальный уровень в крови.

Изолированный дефицит ГР диагностируется с частотой от 1 случая на 4000 до 1 на 10000 человек. Обычно он носит идиопатический характер, но примерно в 25% случаев удается установить причину. К врожденным причинам относятся аномалии рецептора ГР-рилизинг гормона и генов GH1, а также некоторые нарушения развития центральной нервной системы (ЦНС). Среди приобретенных причин выделяют терапевтическое облучение ЦНС (высокие дозы радиации способны вызвать пангипопитуитаризм), менингит, гистиоцитоз и черепно-мозговые травмы. Профилактическое или лечебное облучение позвоночника еще сильнее снижает ростовой потенциал позвонков и грозит дополнительным уменьшением конечного роста.

Пангипопитуитаризм может быть обусловлен генетическими причинами, такими как наследственные или спорадические мутации, поражающие клетки гипофиза. В подобных случаях часто наблюдаются сопутствующие нарушения других органов и систем, в частности срединные дефекты лица, например расщелина нёба или септо-оптическая дисплазия (включающая атрезию прозрачной перегородки, атрофию зрительных нервов и гипопитуитаризм). Кроме того, пангипопитуитаризм может стать следствием различных повреждений, влияющих на гипоталамус (нарушая секрецию рилизинг-гормонов) или гипофиз. К ним относятся опухоли (чаще всего краниофарингиома), инфекции (туберкулез, токсоплазмоз, менингит) и инфильтративные процессы. Сочетание литических поражений костей скелета или черепа с несахарным диабетом свидетельствует о лангергансоклеточном гистиоцитозе.

Диагностика дефицита гормона роста включает в себя ауксологическую оценку (анализ данных о росте и весе, зафиксированных в карте физического развития), методы визуализации, определение уровней инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) и ИФР-связывающего белка 3 типа (ИФРСБ-3), а также проведение провокационных тестов для подтверждения диагноза. Кроме того, проводится оценка других гормонов гипофиза и исключение иных причин задержки роста.

Согласно современным консенсусным руководствам, для диагностики дефицита гормона роста (ГР) необходим комплексный анализ показателей роста, анамнеза, лабораторных исследований и результатов визуализирующих методов. Данные о росте и весе всех детей должны регистрироваться в специальной карте роста для ауксологического наблюдения (карты физического развития ВОЗ для детей от 0 до 2 лет и карты Центров по контролю и профилактике заболеваний для детей 2 лет и старше).

Оценка оси ГР/ИФР-1 начинается с измерения уровней ИФР-1 и ИФРСБ-3, поскольку уровень самого ГР сильно варьирует и трудно интерпретируется. Уровни ИФР-1 зависят от возраста и должны оцениваться с учетом костного, а не календарного возраста. У детей младше 5 лет уровень ИФР-1 обычно низкий, что затрудняет дифференциальную диагностику. В пубертатном периоде нормальный уровень ИФР-1 свидетельствует об отсутствии дефицита ГР. Низкий уровень ИФР-1 у более старших детей указывает на недостаточность ГР, однако он может снижаться и при других состояниях (эмоциональная депривация, недоедание, целиакия, гипотиреоз), которые необходимо исключить. В отличие от ИФР-1, уровень ИФРСБ-3 меньше изменяется при недоедании, что позволяет дифференцировать норму и патологию у детей младшего возраста.

У детей со сниженными уровнями ИФР-1 и ИФРСБ-3 дефицит ГР обычно подтверждают с помощью провокационных тестов, поскольку базальная концентрация ГР, как правило, очень низкая или не определяется. Однако эти тесты нефизиологичны, их результаты вариабельны и плохо воспроизводимы. Кроме того, интерпретация нормальной реакции зависит от возраста, пола и диагностического центра и имеет слабую доказательную базу. Лечение дефицита ГР не должно основываться только на результатах провокационных тестов.

При нарушении роста используются методы визуализации. Костный возраст определяется рентгенографически по левой кисти. При дефиците ГР созревание скелета обычно замедляется в той же степени, что и рост. Для исключения кальцификаций, новообразований и структурных аномалий показано МРТ-исследование гипофиза и гипоталамуса.

Проводятся скрининговые лабораторные исследования для выявления других возможных причин задержки роста, включая гипотиреоз, нарушения функции почек, воспалительные и иммунные заболевания, гематологические нарушения. Генетическое тестирование на специфические синдромы (например, синдром Тернера) выполняется на основании данных физикального обследования или при существенных отклонениях модели роста от семейной. При высокой вероятности дефицита ГР проводятся дополнительные исследования функции гипофиза (АКТГ, кортизол, ЛГ, ФСГ, пролактин).

Тест на толерантность к инсулину считается лучшим провокационным тестом для стимуляции секреции ГР, но редко используется из-за риска гипогликемии. Другие провокационные тесты (с аргинином, клонидином, леводопой, глюкагоном) безопаснее, но менее надежны. Поскольку ни один из них не обеспечивает 100% эффективности, обычно проводят два теста в один день. Уровень ГР > 10 нг/мл после стимуляции считается достаточным для исключения классического дефицита ГР, а уровень < 10 нг/мл (в некоторых центрах < 7 нг/мл) в ответ на два стимула позволяет предполагать дефицит ГР, но результаты должны интерпретироваться с учетом ауксологических данных.

Из-за произвольности пороговых значений для нормальной реакции на провокационные тесты, дети с необъяснимой низкорослостью и нормальными результатами тестов могут считаться имеющими дефицит ГР при соответствии большинству следующих критериев: рост > 2,25 SD ниже среднего для возраста или > 2 SD ниже среднего родительского процентиля; скорость роста < 25 процентиля для костного возраста; костный возраст > 2 SD ниже среднего для возраста; низкие уровни ИФР-1 и ИФРСБ-3; другие клинические признаки дефицита ГР.

Многие дети, не отвечающие на провокационные тесты до пубертата, могут иметь нормальные результаты после полового созревания или при получении половых стероидов. Чтобы избежать ненужного лечения детей с конституциональной задержкой развития, может применяться первичная подготовка половыми стероидами перед тестированием у мальчиков старше 11 лет и девочек старше 10 лет в препубертатном периоде с прогнозируемым конечным ростом в пределах -2 SD от среднего популяционного.

С помощью провокационных тестов не всегда удается выявить легкие нарушения регуляции секреции ГР, например при идиопатической низкорослости, обусловленной нарушением секреции ГР. В таких случаях серийное определение уровня ГР в течение 12-24 часов может показать снижение интегральных показателей секреции, однако этот тест дорогой и неудобный, поэтому не является методом выбора.

При подтверждении снижения продукции ГР проводится оценка секреции других гормонов гипофиза и (при наличии отклонений) гормонов периферических эндокринных желез-мишеней, а также визуализация гипофиза, если она не выполнялась ранее.

Иногда для лечения низкорослости у детей применяется заместительная терапия гормоном роста (ГР) и другими гормонами гипофиза.

Применение рекомбинантного ГР показано детям с доказанным дефицитом этого гормона, что определяется по данным роста, биохимическим анализам и рентгенологическим исследованиям. Обычная доза 0,03-0,05 мг/кг подкожно 1 раз в день. Это часто ускоряет рост на 10-12 см/год в первый год, а затем рост продолжается более медленными, но повышенными темпами. Лечение проводится до достижения приемлемого роста или замедления роста <2,5 см/год. Доступна также лекарственная форма ГР с еженедельным введением.

Побочные эффекты ГР редки, но могут включать внутричерепную гипертензию, соскальзывание эпифизов бедренных костей, отеки. Ранее использовался гормон из гипофизов, который в редких случаях вызывал болезнь Крейтцфельдта-Якоба спустя десятилетия.

Спорным остается необходимость лечения ГР детей с идиопатической низкорослостью при отсутствии доказанных причин задержки роста. Часть специалистов рекомендует пробную терапию ГР 6-12 месяцев с продолжением при улучшении роста. Другие считают такой подход экспериментальным и дискриминирующим.

При дефиците и других гормонов гипофиза требуется дополнительная заместительная терапия. Если низок кортизол или тиреоидные гормоны - их заместительная терапия. При несахарном диабете - десмопрессин. При нарушении полового созревания - половые стероиды.

После лучевой терапии по поводу опухоли гипофиза теоретически возможен риск рецидива при терапии ГР. Однако, специальные исследования пока это не подтвердили. Заместительную терапию ГР, вероятно, безопасно начинать не ранее чем через год после завершения противоопухолевого лечения.